首頁 新聞服務(wù) 民生 真正的抗新冠特效藥來了!疫情結(jié)束還遠嗎?

真正的抗新冠特效藥來了!疫情結(jié)束還遠嗎?

2021-11-09 17:31:09 冷水江市融媒體中心

?本刊記者/彭丹妮

在新冠疫情出現(xiàn)近兩年之后,抗新冠病毒的口服藥物開始進入收獲期。11月4日,美國藥企默克宣布其小分子藥物Molnupiravir獲得英國藥監(jiān)局批準上市,成為全球第一款獲批用于治療成人輕度至中度新冠感染的口服藥物。

僅一天之后,美國輝瑞制藥披露其研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid臨床試驗結(jié)果,在出現(xiàn)癥狀早期服用,該藥可降低新冠患者89%的住院或者死亡風險,消息一出,市場上新冠疫苗、中和抗體、檢測相關(guān)板塊的股票應(yīng)聲下跌。

輝瑞新冠口服藥試驗結(jié)果發(fā)表后,一位藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)家在《科學(xué)》網(wǎng)站上寫道:在我們抗擊新冠病毒的路上,又出現(xiàn)了一個轉(zhuǎn)折點——我們已經(jīng)有了疫苗,現(xiàn)在又有了在疾病發(fā)生早期可以服用的藥物,想想,有多少傳染病能擁有這么多武器!

新冠治療新利器

在新冠大流行持續(xù)近兩年之后,醫(yī)生們發(fā)現(xiàn),他們手上的武器依然不多:治療新冠的藥物要么并不直接對付新冠病毒、說不清楚療效;要么需要注射給藥,只能在醫(yī)療機構(gòu)使用。而占感染者絕大多數(shù)的、無需住院的輕癥、中癥感染者,并沒有便捷、便宜、易得的口服藥。

《自然》雜志寫道,起初,這方面的探索主要集中在已有的“老藥”中搜尋,找到最有效的一款是地塞米松。它將使用呼吸機的重癥患者的死亡風險降低了三分之一。地塞米松是一種旨在抑制病情最嚴重人群過度炎癥反應(yīng)的類固醇藥物,并未獲批用于新冠,但它被廣泛用于治療病情最嚴重的新冠患者。

紐蘭生物創(chuàng)始人王浩然曾在國際藥企諾華擔任科學(xué)家,他告訴《中國新聞周刊》,類似地塞米松,羥氯喹、法莫替丁等“老藥新用”很多都被證實有一些作用,也用在臨床治療中,但只對某些患者表現(xiàn)出較好療效,且因毒性較大或機制不清,都不能算作特效藥。

還有一些制藥公司和研究團隊盤點自己“庫存”中可能對新冠病毒有用的化合物,這些雖然并非為新冠而設(shè)計,但至少在機制上可以說得通。到目前為止,這類藥物中目前獲得美國FDA批準的,只有吉利德公司的瑞德西韋,它需要注射使用。在Ⅲ期臨床試驗中,研究人員發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,瑞德西韋可將住院患者的總體恢復(fù)時間縮短了5天。

美國現(xiàn)在大約有一半的新冠住院患者接受瑞德西韋治療。但有醫(yī)生說,不管患者是否接受該治療,臨床中他們往往恢復(fù)得很慢。

很快,醫(yī)生們的“工具箱”里將有兩款專為新冠研發(fā)的藥物:橙色的Molnupiravir,以及紅黑色、印著“COVID-19”字樣的Paxlovid,二者均為膠囊,在適應(yīng)癥和療程上很相似。

10月1日,默克公司宣布,其在研的口服抗新冠病毒藥物Molnupiravir (中文譯名“莫努匹韋”)Ⅲ期臨床試驗中期數(shù)據(jù)樂觀。該試驗納入了775例受試者,入組條件包括輕度至中度新冠肺炎患者,入組時癥狀發(fā)作不超過5天,且都伴有至少一項疾病結(jié)局不佳相關(guān)的風險因素,比如年齡、肥胖、糖尿病、心臟疾病。

默克的小分子抗新冠口服藥Molnupiravir獲得英國藥監(jiān)局批準上市。圖片來源:網(wǎng)絡(luò)視頻

中期結(jié)果顯示,莫努匹韋將患者的住院風險或死亡風險降低 50%。在隨機分組后的第29 天,接受莫努匹韋治療患者的住院死亡比例為7.3% (28/385),而安慰劑組這一比例為 14.1% (53/377)。在跟蹤的28天內(nèi),莫努匹韋治療組沒有死亡報告,相比之下,安慰劑組報告了8例死亡。

“Molnupiravir這個名字是以‘雷神之錘’Mjollnir來命名的。這款藥物是一種對抗新冠病毒的錘子,不管新冠病毒會進化出什么樣的變種?!蹦斯救蜓邪l(fā)主管這樣介紹。這款化合物是一種核苷類似物,它的作用機理是與病毒的RNA聚合酶結(jié)合,在合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸,導(dǎo)致病毒因為RNA中出現(xiàn)過多錯誤而死亡。

基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議和與FDA的溝通結(jié)果,默克提前終止該項Ⅲ期研究,并計劃盡快向FDA提交緊急使用授權(quán)(EUA)申請,同時也將盡快向全球其他國家的監(jiān)管機構(gòu)提交上市申請。英國已成為第一個批準該藥上市的國家,面對的人群是60歲以上老人或至少有一個引發(fā)新冠重癥的高危人群,比如肥胖或心臟病。

就在莫努匹韋在英國批準上市的第二天,輝瑞傳出另一個抗新冠口服藥的好消息,更加令人驚喜。其公布的Paxlovid的II/III期臨床中期試驗結(jié)果,出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)就服藥的高危成年新冠感染者,該藥物可以將其住院或病死的風險降低89%?!斑@絕對是針對新冠的一個非常好的藥物,是真正的特效藥?!蓖鹾迫徽f。

具體來說,出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)口服Paxlovid藥物的患者中,28天觀察期內(nèi),0.8%(3/389)住院,無死亡;安慰劑組為7.0%(27/385)住院或死亡,其中7例死亡。在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)口服Paxlovid的患者中,1%(6/607)住院,無死亡;安慰劑組為6.7%(41/612)住院或死亡,其中10例死亡。

該臨床試驗原計劃招募3000名患者,但同樣由于中期的積極結(jié)果,在和FDA溝通后停止招募及進一步試驗。目前,輝瑞正在向FDA申請緊急使用授權(quán)。與此同時,美國政府已經(jīng)預(yù)購了輝瑞新藥100多萬劑,英國和澳大利亞表示已經(jīng)和輝瑞達成供應(yīng)協(xié)議,分別是50萬劑與10萬劑。

輝瑞的Paxlovid是一個組合藥:小分子PF-07321332(以下簡稱“332”)與抗HIV藥物利托那韋,后者的目的是減緩 “332”在體內(nèi)的代謝或分解,以使其在體內(nèi)保持較高的濃度來對抗病毒。治療過程為,一次吃兩片“332”加一片利托那韋,每天吃兩次,連續(xù)五天。

與莫努匹韋相比,Paxlovid可以被稱為第一款真正意義上針對新冠的特效藥,因為前者更像是一款廣譜的病毒RNA轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,而PF-07321332則是專門為新冠研發(fā)的,它的作用機理是阻斷新冠病毒復(fù)制所需的主要蛋白酶“3CL”的活性。

雖然沒有在同一個臨床試驗中進行頭對頭比較,但臨床結(jié)果很難不給人留下一個印象:輝瑞的Paxlovid看起來更有效,效果已達到或超過中和抗體。王浩然說,莫努匹韋藥效雖然相對要差一點,但是它具有更便宜、易合成、抗病毒更廣譜、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。

不過,清華藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝提醒,對于莫努匹韋,還有一點要注意,因為其作用機理本身,它存在誘導(dǎo)人體細胞突變的風險。盡管目前在默克的試驗中還沒有觀察到該現(xiàn)象,而且一個療程是服藥5天,風險要低一些,但它的確是一個還未被徹底了解的風險。

一場暗中較勁的口服藥競賽

看到輝瑞新冠特效藥的初步結(jié)果以后,有朋友問王浩然,研發(fā)中的新冠中和抗體還有沒有必要繼續(xù)嗎?王浩然的意見是,有輝瑞和默克的珠玉在前,類似機制的口服抗病毒藥物以及新冠中和抗體,其實都可以暫停了。

實際上,一場關(guān)于新冠口服藥的研發(fā)競賽一直在低調(diào)進行,在其大放異彩之前并未引起人們的關(guān)注。今年4月,英國政府成立了一個“抗病毒任務(wù)組”,目標是今年至少開發(fā)出兩種抗病毒藥物,人們新冠檢測呈陽性之后,可以在家里服用。

同時,美國政府也已投資30億美元,以加快發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和制造抗新冠病毒的藥物。這項名為“大流行抗病毒計劃”的項目,還打算為其他有可能引發(fā)大流行的病毒研發(fā)抗病毒藥物。

至少包括美國生物技術(shù)公司Enanta和Pardes Biosciences、日本的鹽野義公司以及諾華制藥均表示,它們正在開發(fā)針對新冠病毒的口服抗病毒藥物,但它進展遠遠落后于制藥巨頭默克和輝瑞。

FDA此前批準了一些專門對付新冠病毒的藥物,主要是三款新冠中和抗體。去年,特朗普感染新冠病毒在沃爾特·里德軍事醫(yī)療中心接受治療時,其治療方案便是再生元公司的中和抗體。這些中和抗體在早期新冠患者中效果良好,在試驗中能將住院或死亡的風險降低70%左右,該數(shù)據(jù)好于莫努匹韋。

但是,接受中和抗體治療需要靜脈注射,限制其大規(guī)模使用的更主要原因是價格非常昂貴。王浩然粗略估算,一劑中和抗體劑量平均在1000微克左右,特朗普打了8克,也就是8000微克,他早期使用新冠中和抗體治療的成本可能高達上30萬美元以上?,F(xiàn)在因為量產(chǎn),中和抗體平均每劑價格降到約2000美元左右。

相比之下,口服藥價格要便宜得多。有醫(yī)藥財經(jīng)類媒體寫道,莫努匹韋每個療程定價約為705美元,雖然與其他小分子藥物相比,這個價格并不便宜,隨著未來仿制藥大范圍鋪開,這款藥物的降價空間還很大。

中和抗體還有一個劣勢,因其針對的是病毒的S蛋白突變,很可能很快出現(xiàn)耐藥性,或在抗體使用劑量不夠的情況下,誘發(fā)出由藥物選擇出的新的抗性突變株。相比之下,兩款新冠口服藥則有明顯優(yōu)勢,就是更廣譜且不懼變異病毒。因為病毒主蛋白酶的進化非常保守,突變的概率要比外面的棘突S蛋白小得多,所以作用于病毒蛋白酶的Paxlovid并不在乎病毒如何突變;而莫努匹韋作用在新冠病毒基因的復(fù)制過程中,S蛋白的突變點位變異也并不會對其產(chǎn)生影響。

默克在一份聲明中表示,預(yù)計到今年年底將生產(chǎn)1000萬個莫努匹韋療程,2022年將至少生產(chǎn)2000萬個療程。此外,默克已與印度仿制藥制造商簽訂了莫努匹韋的非獨家自愿許可協(xié)議,以加快在100多個低收入和中等收入國家的可及性。

美國將于11月30日舉行會議,審查莫努匹韋的安全性和有效性數(shù)據(jù),并投票決定是否授權(quán)其上市,一旦獲批,美國政府已經(jīng)以大約12億美元的價格預(yù)先購買了170萬個療程的莫努匹韋,相當于每個療程大約700美元。此外,與默克達成購買該藥物協(xié)議的國家至少包括澳大利亞、新加坡和韓國。

非一日之功

就像疫苗的研發(fā)一樣,同為冠狀病毒的SARS與MERS疫情結(jié)束之后,人們對于冠狀病毒的興趣便大大減弱,藥企和科學(xué)家轉(zhuǎn)向了治療癌癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎和肝炎等疾病的藥物研發(fā),因為它們更有利可圖。一篇發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上的文章指出,2000~2017 年,全球用于冠狀病毒相關(guān)研究的資金投入為5億美元,占同期傳染病總支出的0.5%。

王浩然告訴《中國新聞周刊》,因為發(fā)達國家感染性疾病的治療需求在下降,全世界對抗感染領(lǐng)域藥物的研發(fā)投入是逐年遞減的,除了吉列德,大型藥企在該領(lǐng)域沒有花費太大精力,而他從諾華離職后不久,該公司也砍掉了抗感染部門?!霸谛鹿诹餍兄?,制藥界大企業(yè)根本就不把病毒放在眼里”。

現(xiàn)在看來,在這場尋找新冠特效藥的競賽中,跑得最快的機構(gòu),都得益于其長期的積累與投入。

莫努匹韋由位于美國亞特蘭大的埃默里大學(xué)下屬非營利組織DRIVE推動研發(fā)。“核苷類藥物很難做,埃默里大學(xué)在這方面本身有長期的積累?!鼻迦A藥學(xué)院院長丁勝表示。今天,在美國,超過90%的艾滋病毒感染者,至少服用過一種由埃默里大學(xué)科學(xué)家研發(fā)出來的核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類抗HIV藥物。

病毒學(xué)家和化學(xué)家喬治·佩特在業(yè)界聯(lián)合發(fā)明了一些治療艾滋病和乙肝的抗病毒藥物后,于2013年加入DRIVE,次年,他與同事便開始著手一項與國防有關(guān)的項目,目的是找到一種可以對付委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒的化合物。

該研究團隊希望找到的化合物,可以對所有的冠狀病毒都有效。幾經(jīng)篩選和改造之后,便找到了化合物EIDD-2801,也就是如今的Molnupiravir。在對抗埃博拉病毒、基孔肯雅熱和流感病毒的測試中,“雷神之錘”都把它們擊倒了。

去年3月,該研究團隊發(fā)現(xiàn),新冠病毒同樣在莫努匹韋的“射程范圍”之內(nèi)。同月,美國Ridgeback生物療法公司與埃默里達成合作,默克又在去年5月與Ridgeback達成合作,共同推動莫努匹韋的臨床開發(fā)。

輝瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化學(xué)骨架也是在SARS期間立項開發(fā)的,當時其抑毒能力很好,但水溶性、吸收性不好,只能通過靜脈注射給藥,后來隨著SARS消失而停止了研發(fā)。

王浩然說,在過去一年半左右的時間里,輝瑞投入了大量的資源,把這個藥從注射劑做成口服制劑,且特異性很強,只需要非常少的劑量就可以達到抑制新冠“3CL”主蛋白酶活性的目標。他研究了該藥物的臨床前的數(shù)據(jù),從細胞層面藥效學(xué)到動物試驗的毒理學(xué)等各個環(huán)節(jié),“做得非常漂亮,是一個教科書級別的藥物開發(fā)流程?!?/p>

資深藥物研發(fā)人員德瑞克·洛夫感慨,在新冠病毒出現(xiàn)不到兩年的時間里,人類有了全新的、針對它的定制藥物。這樣的速度紀錄,想要打破它非常困難,他說,輝瑞在抗病毒蛋白酶領(lǐng)域有悠久的歷史,專業(yè)知識的積累使其有一個高起點。而根據(jù)參與該藥物研發(fā)的科學(xué)家所述,研發(fā)過程還利用到了人工智能(AI),在使用AI對其進行優(yōu)化之后,才獲得了可以口服的PF-07321332,并將生物利用率從1.4%提高到了50%。

根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計,從2020年1月到2021年6月,藥物研究人員在全球范圍內(nèi)啟動了數(shù)千項研究,其中有650多項在美國開展。目前擔任FDA代理專員的珍妮特·伍德考克認為,這些試驗在受試者招募上相互競爭,減慢了研究的速度。此外,她今年2月與人合寫的一份分析報告指出,截至去年11月,全球2895個臨床試驗中,只有5%的試驗足夠嚴謹,能夠產(chǎn)生可能有用的證據(jù)。

在丁勝看來,比較值得期待的可能的新冠藥物數(shù)量,也就在5個以內(nèi)。他所在的機構(gòu)也有一款針對新冠的新藥在研,和輝瑞的藥物是同一個靶點,已選定臨床候選藥物分子,且部分重要指標的臨床前評價優(yōu)于輝瑞,只是沒有輝瑞的投入力量大,目前在做臨床前申報研究,預(yù)計明年進入臨床研究。

公開報道表明,國藥集團中國生物目前正在密集研發(fā)兩款新冠治療特效藥——新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。其中,前者已獲得國家藥監(jiān)局和阿聯(lián)酋衛(wèi)生和預(yù)防部頒發(fā)的國內(nèi)外臨床試驗批準文件,相關(guān)臨床試驗也已展開。

王浩然相信,很少有機構(gòu)能夠做出比輝瑞這款Paxlovid更好的新冠口服藥,因為這是大公司幾十年的積累,再加上它是花大錢“燒”出來的。在國內(nèi),大型藥企還多處在“創(chuàng)新性仿制”階段,而且從研發(fā)人員到知識沉淀,二者都有很大的差距。

是“游戲規(guī)則改變者”嗎?

莫努匹韋在英國被正式批準當天,英國衛(wèi)生與社會服務(wù)大臣薩伊德·賈維德說,“今天對我們國家來說是歷史性的一天。對于最脆弱的感染者來說,這將是游戲規(guī)則的改變者……他們很快就能接受這種開創(chuàng)性的治療?!贝藭r,根據(jù)最近7天的平均數(shù)據(jù),英國每天有大約4萬例新增新冠確診病例,這僅次于美國每天大約7.4萬人的發(fā)病率。

關(guān)于新冠口服藥可能會對疫情帶來的影響,資深藥物研發(fā)人員德瑞克·洛夫11月5日在《科學(xué)》網(wǎng)站上這樣論述:疫苗當然是意義重大的,最好一開始就不感染,但的確存在一些突破性感染,更糟糕的是,因為疫苗可及性和接種意愿問題,世界上還有太多人沒有接種疫苗。

對于這部分人群,口服小分子藥物能夠讓絕大多數(shù)新冠感染者不住院,顯著地降低世界各地醫(yī)療系統(tǒng)的過重負擔;同時,因為它們可以防止疾病惡化和死亡,這對于確診者來說,在心理上也是巨大的解脫。

在有疫苗的基礎(chǔ)上,再配合這兩款藥,王浩然認為,如果對防疫的標準不是特別高,那么基本上可以宣告疫情的結(jié)束了,因為患病后幾乎沒有人會死于新冠病毒感染。而且默克與輝瑞的兩款藥可以同時使用,就像HIV治療中的經(jīng)典雞尾酒療法:將逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑兩大類抗HIV藥物中的2~4種組合在一起服用,可以提高有效性以及避免病毒的抗藥性。

但是,香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授金冬雁并不認為有了口服藥“加持”,終結(jié)新冠疫情就有了“無敵殺手锏”。他說,世界上很少有病毒性感染是可以依靠藥物被徹底控制的,因為這類藥物需要在感染早期服用,越早越好,否則就沒有效果。

丁勝也指出,針對急性呼吸道病毒感染,抗病毒藥物越早服用效果越好,當病毒大量復(fù)制的時候,就不好被抑制了。這就需要盡早篩查出感染者,但是對新冠來說,通常確診的時候已經(jīng)比較晚了,很難把握服藥的最佳窗口期。如果一個人是無癥狀感染者,就更難以及時被辨別出來。在金冬雁看來,疫苗還是這一類呼吸道傳染病的最終克星,能夠使疫情減退甚至在人間消失。

一位藥學(xué)界人士在接受《自然》采訪中也表達了這種擔心,就是即使較貧窮的國家能夠負擔得起新冠口服藥,他們也不具備正確使用它所需的快速診斷能力。對于許多發(fā)展中國家,甚至一些富裕國家來說,快速檢測實際上是一個巨大的挑戰(zhàn)。

汕頭大學(xué)病毒學(xué)專家常榮山認為,對于中國來說,這類口服藥的實際用途并不會很大,比較經(jīng)濟的、符合實際的方式,還是接種疫苗。他還擔心,如果有了對口服藥的依賴心理,反而會放松防控,不利于疫情控制。

責編:唐錦玲

來源:冷水江市融媒體中心

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