胰腺癌是否發(fā)展，這個(gè)基因說了算

在回顧性分析胰腺癌患者臨床病理切片后，我們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中BZW1表達(dá)水平越高，癌細(xì)胞生長(zhǎng)越活躍，患者的生存期越短。

郝繼輝

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心主任

“癌中之王”胰腺癌面對(duì)治療“刀槍不入”，主要因?yàn)樗且环N高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內(nèi)部形成了重度乏氧和免疫抑制性微環(huán)境。為什么胰腺癌能在如此惡劣的環(huán)境中活得如此“安逸”，一直以來科學(xué)家們針對(duì)胰腺癌的微環(huán)境進(jìn)行了深入研究。

日前，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心主任郝繼輝課題組，通過臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，BZW1在維持胰腺癌腫瘤細(xì)胞在低糖乏氧微環(huán)境中存活、生長(zhǎng)方面起到了關(guān)鍵作用。該研究揭示了胰腺癌代謝過程中的關(guān)鍵調(diào)控基因，闡明了胰腺癌應(yīng)答低糖乏氧環(huán)境的新機(jī)制，提出了胰腺癌的治療新靶點(diǎn)。其研究成果近日發(fā)表于國(guó)際消化病學(xué)術(shù)雜志《胃腸病學(xué)》上。

關(guān)鍵基因促進(jìn)胰腺癌生長(zhǎng)

低糖乏氧微環(huán)境是胰腺癌的特征性微環(huán)境，影響著腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移、耐藥等多種惡性行為。乏氧誘導(dǎo)因子1(HIF1)、MYC等是腫瘤應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境的重要信號(hào)通路，實(shí)體腫瘤細(xì)胞通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控這些信號(hào)通路，從而應(yīng)答低糖乏氧微環(huán)境。“闡明這些調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有助于闡明胰腺癌生長(zhǎng)的分子機(jī)制從而發(fā)掘新的胰腺癌治療靶點(diǎn)。”郝繼輝介紹。

近20年來，郝繼輝課題組一直針對(duì)胰腺癌乏氧微環(huán)境進(jìn)行探索，揭示了其中的部分關(guān)鍵調(diào)控機(jī)理，發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境上調(diào)HIF1，可激活胰腺癌細(xì)胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關(guān)鍵分子的轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學(xué)行為，最終促進(jìn)胰腺癌發(fā)展。

在此研究中，郝繼輝課題組通過一系列生物信息學(xué)的篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的促進(jìn)胰腺癌生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因——BZW1。研究者發(fā)現(xiàn)BZW1在胰腺癌腫瘤組織及細(xì)胞內(nèi)呈高表達(dá)，其表達(dá)水平影響著腫瘤的大小及腫瘤的TNM分期，并且BZW1表達(dá)水平越高患者生存時(shí)間越短。

“在低糖乏氧微環(huán)境下，BZW1的表達(dá)水平對(duì)維持腫瘤的存活、生長(zhǎng)起到了決定性的作用。”郝繼輝解釋，BZW1蛋白能夠增加HIF1α和c-MYC在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的含量，從而增加腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝水平。

有望成為治療胰腺癌新靶點(diǎn)

研究人員還通過臨床資料分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，探索性地研究了BZW1相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

“我們通過對(duì)小鼠移植瘤模型及類器官模型研究發(fā)現(xiàn)，BZW1顯著地促進(jìn)了胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及抗凋亡?！焙吕^輝介紹，在回顧性分析胰腺癌患者臨床病理切片后，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中BZW1表達(dá)水平越高，癌細(xì)胞生長(zhǎng)越活躍，患者的生存期越短。這些結(jié)果提示，BZW1表達(dá)水平可作為胰腺癌患者生存期的判斷指標(biāo)。

另外，研究人員在小鼠身上測(cè)試了eIF2α磷酸化抑制劑的抗腫瘤效果。他們發(fā)現(xiàn)，用了eIF2α磷酸化抑制劑抑制了BZW1的表達(dá)后，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)顯著受到抑制，癌細(xì)胞死亡率顯著升高。這些結(jié)果揭示BZW1是一個(gè)非常有潛力的抗胰腺癌治療靶點(diǎn)。

責(zé)編：盧智彬

來源：科技日?qǐng)?bào)